Como a poluição atmosférica e o fumo dos incêndios podem contribuir para a perda de memória na doença de Alzheimer

A poluição atmosférica contribui para quase 7 milhões de mortes prematuras por ano e os seus efeitos vão muito para além dos pulmões. Respirar o fumo dos incêndios florestais ou o das cidades provocado pelos automóveis não aumenta apenas o risco de asma e de doenças cardíacas – pode também contribuir para doenças cerebrais tão diversas como a doença de Alzheimer e o autismo.

Os cientistas da Scripps Research descobriram como uma alteração química no cérebro – que pode ser desencadeada por inflamação e envelhecimento, bem como por toxinas encontradas na poluição do ar, pesticidas, fumo de incêndios florestais e carnes processadas – perturba a função normal das células cerebrais. Conhecida como S-nitrosilação, esta alteração química impede as células cerebrais de estabelecerem novas ligações e, em última análise, resulta na morte celular, descobriu a equipa.

A investigação, publicada na revista Proceedings of the National Academy of Sciences, mostrou que o bloqueio da S-nitrosilação numa proteína cerebral chave inverteu parcialmente os sinais de perda de memória em modelos de ratos com Alzheimer e em células nervosas produzidas a partir de células estaminais humanas.

“Revelámos os pormenores moleculares da forma como os poluentes podem contribuir para a perda de memória e para as doenças neurodegenerativas”, afirma o autor sénior e professor Stuart Lipton, MD, PhD, o Step Family Foundation Endowed Chair na Scripps Research e um neurologista clínico em La Jolla, Califórnia. “Isto pode levar a novos medicamentos que bloqueiem estes efeitos para melhor tratar a doença de Alzheimer”, acrescenta.

Há mais de duas décadas, Lipton descobriu pela primeira vez a S-nitrosilação, um processo químico através do qual uma molécula relacionada com o óxido nítrico (NO) se liga a átomos de enxofre (S) dentro das proteínas (produzindo “SNO”), alterando a sua função e formando aquilo a que Lipton chamou “SNO-STORM” no cérebro.

O NO encontra-se naturalmente no corpo e é produzido em resposta a estímulos elétricos ou inflamação – mas também se forma em excesso em resposta a pequenas partículas e compostos relacionados com nitratos (designados PM2.5/NOx) presentes ou desencadeados pelas alterações climáticas e poluição atmosférica relacionada com automóveis, fumo de incêndios florestais, pesticidas e carnes processadas.

O grupo de investigação de Lipton e os seus colegas demonstraram anteriormente que as reações de S-nitrosilação aberrantes contribuem para algumas formas de cancro, autismo, doença de Alzheimer, doença de Parkinson e outras doenças.

No novo estudo, o grupo de Lipton investigou o efeito da S-nitrosilação na proteína CRTC1, que ajuda a regular os genes que são críticos para a formação e manutenção das ligações entre as células cerebrais, um processo essencial para a aprendizagem e a memória a longo prazo.

Utilizando culturas de células cerebrais de ratinhos e de seres humanos, os investigadores começaram por confirmar que o excesso de NO conduz à S-nitrosilação da CRTC1. Em seguida, descobriram que esta modificação química impedia que o CRTC1 se ligasse a outra proteína reguladora crítica do cérebro, a CREB. Como resultado, outros genes necessários para a formação de ligações entre os neurónios não foram estimulados.

“Esta é uma via que afecta a memória e está diretamente implicada na doença de Alzheimer humana”, afirma Lipton.

De facto, a equipa observou níveis elevados de CRTC1 S-nitrosilado numa fase inicial da doença em modelos de ratinhos com Alzheimer e em neurónios humanos derivados de células estaminais de doentes com Alzheimer, apoiando ainda mais a ideia de que a alteração química desempenha um papel fundamental no desenvolvimento dos sintomas da doença.

Em seguida, a equipa de investigação criou geneticamente uma versão da CRTC1 que já não podia sofrer S-nitrosilação, uma vez que a proteína carecia agora do aminoácido com enxofre (chamado cisteína) necessário para a reação química.

Numa placa de Petri, a introdução desta versão modificada da CRTC1 em células nervosas humanas derivadas de células estaminais de doentes de Alzheimer impediu os sinais da doença, incluindo o enfraquecimento das ligações entre as células nervosas e a diminuição da sobrevivência das células nervosas.

Em modelos de ratos com Alzheimer, o CRTC1 refeito restaurou a ativação dos genes necessários para a formação da memória e a plasticidade sináptica – a capacidade do cérebro para reforçar as ligações entre os neurónios.

“Conseguimos recuperar quase completamente as vias moleculares envolvidas na criação de novas memórias”, afirma Lipton. “Isto sugere que se trata de um alvo passível de ser tratado com fármacos e que pode fazer uma verdadeira diferença no tratamento da doença de Alzheimer e, potencialmente, de outras doenças neurológicas”, acrescenta.

Dado que as toxinas ambientais, incluindo a poluição automóvel e o fumo dos incêndios florestais, podem resultar em níveis elevados de NO no cérebro, o novo estudo reforça a hipótese de que estas toxinas podem acelerar o envelhecimento do cérebro e a doença de Alzheimer através da S-nitrosilação. Impedir a S-nitrosilação do CRTC1 pode ser uma via viável para retardar ou prevenir este tipo de lesões cerebrais relacionadas com a doença de Alzheimer, afirma Lipton.

Os resultados podem também ajudar a explicar por que razão o risco de Alzheimer aumenta com a idade, acrescenta. Mesmo sem exposição a toxinas ambientais, o envelhecimento leva a um aumento da inflamação e a níveis mais elevados de NO, ao mesmo tempo que as defesas antioxidantes do organismo enfraquecem, tornando as proteínas mais suscetíveis a reações prejudiciais de S-nitrosilação.

“Estamos a aprender que a S-nitrosilação afecta numerosas proteínas em todo o corpo, mas a inversão de apenas algumas destas alterações – como as que afectam o CRTC1 – poderia ter um impacto significativo na função da memória”, explica Lipton.

O seu grupo de investigação está agora a trabalhar no desenvolvimento de medicamentos que possam bloquear seletivamente certas reacções de S-nitrosilação, incluindo as que afectam a CRTC1.