Ovelhas geneticamente editadas podem servir para tratar forma rara de demência infantil

Os cientistas do Instituto Roslin de Edimburgo criaram ovelhas com o gene da doença de Batten, uma enfermidade infantil rara e fatal para a qual não existe atualmente cura.

A “Science Focus” falou com Thomas Wishart do Instituto Roslin sobre as últimas descobertas da equipa.

O que é a Doença de Batten?

A Doença de Batten é um dos 14 tipos conhecidos de Lipofuscinose Neuronal Ceróide (CLN), um grupo de desordens genéticas raras que atingem o metabolismo de moléculas cerebrais.

A Ceroidolipofuscinose Neuronal (CLN) é um grupo heterogéneo de doenças neurometabólicas raras, hereditárias, caracterizadas por acumulação intracelular de material lisossómico autofluorescente (lipofuscina ceróide). Esta acumulação deve-se a uma atividade enzimática deficiente dentro do lisossoma, levando a uma disfunção da célula e morte celular.

São doenças neurodegenerativas que ocorrem em idade pediátrica e classificam-se em 14 tipos diferentes, de acordo com a sua causa genética, todas partilhando características semelhantes. As manifestações clínicas variam de acordo com a idade de início da sintomatologia e a evolução da doença é diferente de acordo com o tipo de CLN.

No Reino Unido, há talvez 100, 150 doentes neste momento, mas obviamente que isso não a torna menos impactante para as pessoas que a têm e para os seus cuidadores.

A doença afeta as crianças desde o nascimento?

Não necessariamente. Como disse, existem 14 formas diferentes e todas elas afetam a função dos lisossomas, este sistema de eliminação e reciclagem de resíduos na célula. Portanto, a maioria das apresentações são semelhantes, sendo a principal diferença o momento do início – a idade em que começam a adoecer e quanto tempo isso dura antes de, infelizmente, morrerem prematuramente.

A forma da doença de que estávamos a falar, para a qual é chamada a forma CLN1 da doença, é bastante precoce. Tipicamente, a primeira apresentação da doença é que as crianças, infelizmente, ficam cegas. Depois terão mais défices cognitivos centrais – mudanças nos seus processos de pensamento ou na sua capacidade de reter informação ou desenvolver novas memórias e depois também a sua capacidade de interagir com os membros da família. Desenvolvem mudanças motoras, o que significa a sua capacidade de se moverem e coordenarem as suas capacidades. E normalmente acabam numa cadeira de rodas muito rapidamente e depois perdem mobilidade. Em última análise, a maioria destas crianças terá falecido quando tiverem 10 anos de idade.

Então o seu trabalho está centrado na doença que é causada por um gene CLN1 defeituoso?

Sim. Cada uma das diferentes formas de doença de Batten afeta um gene diferente que tem impacto na função lisossómica. Para esta forma da doença, o gene é chamado CLN1. É suposto produzir uma enzima chamada PPT1, e que desempenha um papel na função lisossómica.

Depois, concebeu geneticamente ovelhas para transportar este gene defeituoso e tratou-as com a enzima em falta?

Os nossos colaboradores nos Estados Unidos já têm um modelo de rato para esta doença em particular. Os ratos são ferramentas úteis para realizar algum trabalho de biologia básica, mas não são tanto como as pessoas e isso é um grande problema neste momento. Em termos gerais, chamamos-lhe tradução – mover algo da terapêutica derivada do rato para algo que na realidade vai ser eficaz na clínica. Precisamos de um sistema de modelo intermediário, se quiser, para podermos mostrar que podemos efetivamente aumentar a escala.

No sistema nervoso de um rato, se colocarmos a enzima nos espaços cheios de fluido no cérebro, nos ventrículos, a distância máxima que tem de percorrer para obter uma cobertura completa do cérebro é de apenas dois ou três milímetros em qualquer direção. Se o quiser fazer no cérebro de uma criança, tem de percorrer dois centímetros em cada direção.

Portanto, só porque o podemos fazer num rato não significa necessariamente que vai ser eficaz num humano.

Para ser claro, e penso que quando tentamos realçar este ponto, ninguém quer fazer uma grande investigação terapêutica animal. Mas não há alternativa para mostrar que se pode efetivamente fazer essa transição de uma terapia em pequena escala para algo que na realidade vai ser eficaz na clínica.

Até onde vai a investigação?

Os nossos colaboradores nos Estados Unidos tinham demonstrado que esta é uma via viável para, essencialmente, resgatar a doença num modelo de rato.

Conseguimos mostrar que se escalarmos a administração desta terapia para os cérebros das ovelhas, mais uma vez, para os espaços cheios de fluidos do cérebro, podemos mudar a progressão da doença.

Quais são os próximos passos?

É uma fase muito, muito inicial. Esta é uma prova de princípio de que vale a pena acompanhar e é provável que seja uma via viável para desenvolver uma terapia. Os próximos passos são tentar obter financiamento para o fazer em maior escala e essencialmente refinar o protocolo de administração da terapia. Quanta enzima é preciso dar? Com que frequência? E onde se deve colocá-la exatamente?

Vale a pena reiterar que isto está longe de ser agora uma terapia. Esta é uma prova eficaz de princípio e é promissora, mas demorará algum tempo até que alguma coisa vá para os pacientes.