Será que os nossos próximos antibióticos virão das profundezas do mar?

Os antibióticos são a base da medicina moderna. Sem eles, qualquer pessoa com feridas abertas ou que precise de ser submetida a uma cirurgia estaria em risco constante de infeções perigosas. No entanto, continuamos a enfrentar uma crise global dos mesmos, uma vez que cada vez mais estirpes de bactérias resistentes estão a evoluir, enquanto a taxa de descoberta de antibióticos fundamentalmente novos tem sido muito mais lenta.

Mas há razões para ter esperança: 70% de todos os antibióticos atualmente licenciados derivam de actinobactérias do solo e a maior parte dos ambientes na Terra ainda não foram explorados.

Assim, centrar a pesquisa nas actinobactérias noutros habitats é uma estratégia promissora – especialmente se isto produzir novas moléculas que não matem as bactérias nem as impeçam de crescer, mas apenas reduzam a sua “virulência” ou capacidade de causar doenças.

Isto porque é difícil que as estirpes patogénicas visadas desenvolvam resistência nestas condições, sendo também menos provável que esses compostos antivirulência causem efeitos secundários indesejados.

“Aqui mostramos como os ensaios de rastreio avançados podem identificar metabolitos antivirulentos e antibacterianos a partir de extratos de actinobactérias”, afirma Päivi Tammela, professor na Universidade de Helsínquia, Finlândia, e autor correspondente de um novo estudo na revista Frontiers in Microbiology.

“Descobrimos um composto que inibe a virulência da E. coli enteropatogénica (EPEC) sem afetar o seu crescimento, e um composto inibidor do crescimento, ambos em actinobactérias do Oceano Ártico”, acrescenta.

Rastreio automatizado de compostos candidatos

Tammela e os seus colegas desenvolveram um novo conjunto de métodos que podem testar a antivirulência e o efeito antibacteriano de centenas de compostos desconhecidos em simultâneo. O seu alvo foi uma estirpe EPEC que causa diarreia grave – e por vezes mortal – em crianças com menos de cinco anos, especialmente nos países em desenvolvimento.

A EPEC causa a doença ao aderir às células do intestino humano. Depois de aderir a estas células, a EPEC injeta os chamados “fatores de virulência” na célula hospedeira para sequestrar a sua maquinaria molecular, acabando por a matar.

Os compostos testados foram derivados de quatro espécies de actinobactérias, isoladas de invertebrados recolhidos no Mar Ártico, ao largo de Svalbard, durante uma expedição do navio de investigação norueguês “Kronprins Haakon” em agosto de 2020.

Estas bactérias foram depois cultivadas, as suas células extraídas e o seu conteúdo separado em frações. Cada fração foi depois testada in vitro, contra EPEC que aderiam a células de cancro colorrectal em cultura.

Os investigadores encontraram dois compostos desconhecidos com forte atividade antivirulenta ou antibacteriana: um proveniente de uma estirpe desconhecida (denominada T091-5) do género Rhodococcus e outro de uma estirpe desconhecida (T160-2) de Kocuria.

Efeitos antivirulentos potentes

Os compostos mostraram dois tipos complementares de atividade biológica. Em primeiro lugar, inibindo a formação dos chamados “pedestais de actina” pela bactéria EPEC, um passo fundamental através do qual este agente patogénico se fixa ao revestimento intestinal do hospedeiro.

Em segundo lugar, inibindo a ligação da EPEC ao chamado recetor Tir na superfície da célula hospedeira, um passo necessário para religar os seus processos intracelulares e causar a doença.

Ao contrário dos compostos do T160-2, o composto do T091-5 não abrandou o crescimento da bactéria EPEC. Isto significa que a T091-5 é a estirpe mais promissora das duas, uma vez que é menos provável que a EPEC acabe por desenvolver resistência contra os seus efeitos antivirulentos.

Com técnicas analíticas avançadas, os autores determinaram que o composto ativo da T091-5 era muito provavelmente um fosfolípido: uma classe de moléculas gordas contendo fósforo que desempenham papéis importantes no metabolismo celular.

“Os próximos passos são a otimização das condições de cultura para a produção do composto e o isolamento de quantidades suficientes de cada composto para elucidar as respetivas estruturas e investigar melhor as suas bioatividades”, conclui Tammela.